Situado en la ciudad costera de Fortuna, la acción principal de Devil May Cry 4 comienza cuando Dante hace su aparición en una ceremonia que lleva a cabo la Orden de la Espada, una antigua secta con sede en la ciudad de Fortuna, que adora el demonio Sparda guerrero que salvó a la humanidad . Como Dante comienza la matanza indiscriminada de los miembros, Nero se preocupa por la seguridad de su amiga de la infancia Kyrie y se enfrenta a Dante, con el fin de protegerla. Los jugadores toman el control de Nero, y el inmenso poder del Diablo comienza a darse a conocer con un feroz enfrentamiento contra Dante. Después de una intensa lucha, Dante decide aplazarla para otro día dandose a la fuga. Nero comienza a perseguirle, pero es detenido por una misteriosa aparición de portales por todo Fortuna arrojando horribles demonios sin parar.
